在正常肝脏、肝组织内存在着肝干细胞，而且处于休眠状态。只有当肝实质受到严重破坏，剩余肝细胞不能补充原来肝细胞时才被激活。动物化学诱癌实验表明，肝细胞癌变过程开始为肝细胞增生，随之形成灶性增生结节。这种增生一般起始于肝门静脉区，并逐渐向小叶内扩展，增生的细胞小，细胞质密度低，核成椭圆形，称之为卵圆细胞。研究表明，卵圆细胞为肝细胞的祖细胞，大多数能够分化为肝细胞，少数在特定环境下继续增生。形成增生灶和增生结节，部分发生癌变，即形成肝细胞癌。
肝细胞的恶性转化涉及到肝细胞基因组的一系列基因的变异和积累，这些变异可由外源性的多种因素引起，包括各种理化性损害因子和某些病原感染，也可以由细胞基因组的内源性改变引起。
大量研究表明。乙肝病毒基因与宿主肝细胞DNA整合和表达异常以及X基因的反式激活作用可能是HBV致癌的重要机制。但目前仍缺乏直接的分子生物学证据。
丙肝病毒是一种典型的RNA病毒。美国学者研究显示，丙肝病毒的核心蛋白和肿瘤坏死因子受体相结合，其结合蛋白成分定位于细胞浆内，能潜在的干扰肿瘤坏死坏子因子受体信号传递，阻止细胞凋亡，从而解释以丙肝病毒逃避宿主监视，并且不同丙肝病毒分离株与不同的肿瘤坏死因子受体结合，就可以解释不同丙肝病毒分离株之间的生物特性差异。上述发现为深入研究丙肝致慢性肝病、肝细胞癌的机理提供了新的启示。
乙醇和乙醛都可致肝细胞损伤。乙醇还可诱导肝微粒体酶和及乙醇特异的细胞色素P450系统，使前致癌物质转变为致癌物质。两者共同促使有乙肝病毒基因整合的肝细胞扩增，过度饮酒还可增加丙肝病毒的复制。
肝细胞癌的发生具有多因素和多阶段的特点，其中基因的多重突变是肝细胞的有丝分裂机制激活或生长抑制和凋亡机制失活是其重要的发病机制之一。
原发性肝癌细胞癌的发生发展和其他恶性肿瘤一样，有众多的癌基因、抑癌基因参与其中，某些致病因子可导致正常肝细胞基因的变化，即可引起癌基因的激活，又能引起抑癌基因的失活，这种平衡的破坏是肝癌发生的分子生物学基础。
总之，目前虽有大量发现癌基因、抑癌基因以及或相关基因参与肝癌的发生和发展，但对于肝癌发病机的认识还未彻底阐明，尤其肝癌发生的早期阶段，参与其中的基因目前了解更少。
